La investigación reciente de un equipo multidisciplinario ha arrojado luz sobre los mecanismos detrás de los ritmos circadianos, ofreciendo nuevas esperanzas para abordar trastornos del sueño como el jet lag y el insomnio.
Los investigadores utilizaron técnicas innovadoras de microscopía crioelectrónica para identificar la estructura del fotosensor del ritmo circadiano y su objetivo en moscas de la fruta, un organismo clave en este tipo de estudios. Descubrieron que la proteína TIM, junto con su pareja PER, inhibe los genes responsables de su propia producción, estableciendo así una oscilación en los niveles de proteína que representa el ritmo circadiano.
La luz azul cambia la química y estructura del cofactor de flavina de la criptocromo, lo que permite que la proteína se una a TIM e inhiba su capacidad para reprimir la expresión génica, restableciendo así la oscilación. Este trabajo proporciona valiosas ideas sobre la función de estos mecanismos y abre nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias dirigidas a procesos relacionados con el ritmo circadiano.
El coautor Shi Feng, estudiante de doctorado en biología, realizó gran parte del trabajo de microscopía crioelectrónica. Cristina C. DeOliveira, también estudiante de doctorado en bioquímica y biología molecular y celular, fue coautora.
Un resultado inesperado del estudio arroja luz sobre cómo se repara el daño al ADN en una célula. Las criptocromos están estrechamente relacionados con una familia de enzimas involucradas en la reparación del daño al ADN, llamadas fotoliasas. Crane dijo que la investigación "explica por qué estas familias de proteínas están estrechamente relacionadas entre sí, aunque estén haciendo cosas bastante diferentes: están utilizando el mismo reconocimiento molecular en diferentes contextos".
El estudio también ofrece una explicación para la variación genética de las moscas que les permite adaptarse a latitudes más altas, donde los días son más cortos en invierno y hace más frío. Estas moscas tienen más de cierta variante genética que implica un cambio en la proteína TIM, y no estaba claro por qué la variación podría ayudarlas. Los investigadores descubrieron que debido a cómo la criptocromo se une a TIM, la variación reduce la afinidad de TIM por la criptocromo. La interacción entre las proteínas se modula y la capacidad de la luz para restablecer la oscilación se altera, modificando así el reloj circadiano y extendiendo el período de dormancia de la mosca, lo que ayuda a sobrevivir el invierno.
"Algunas de las interacciones que vemos aquí en la mosca de la fruta pueden mapearse en proteínas humanas", dijo Crane. "Este estudio puede ayudarnos a comprender interacciones clave entre componentes que regulan el comportamiento del sueño en las personas, como cómo se construyen en el sistema los retrasos críticos en el mecanismo básico de temporización".
Otro hallazgo emocionante, según Lin, fue el descubrimiento de una importante área estructural en TIM, llamada "surco", que ayuda a explicar cómo TIM ingresa al núcleo celular. Estudios anteriores habían identificado algunos factores involucrados en este proceso, pero el mecanismo exacto seguía siendo poco claro. "Nuestra investigación proporcionó una comprensión más clara de este fenómeno", dijo Lin.
Fuente: https://phys.org/news/2023-04-circadian-rhythms.html